DNA甲基化——返老还童的生物学秘密
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发布时间：2024-10-21 14:03
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时间：2024-11-30 16:20
从生物学的角度，变老与细胞水平和分子水平的多种改变有关，包括表观遗传学的改变——在不改变核酸序列的情况下，对DNA或者染色质进行修饰。化学修饰对染色质的结构和基因的表达有很大的影响。DNA的甲基化就属于一种化学修饰，组蛋白的化学修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化和泛素化。
组氨酸的甲基化能够引起异染色质局部的形成，这种变化是可逆的，而DNA的甲基化修饰是一种高度稳定的沉默标志，很难被改变。甲基化后的DNA就像戴了一顶神奇的”帽子“，不断的给我们带来惊喜。
背景介绍
DNA甲基化的现象发生在原核生物和真核生物的基因组中。在原核生物中，DNA甲基化位点在胞嘧啶（cytosine，C）和腺嘌呤（adenine，A）中。然而在多细胞的真核生物中，DNA甲基化只发生在C碱基，甲基转移酶将甲基选择性地添加到胞嘧啶上，形成5’甲基胞嘧啶（5‑methylcytosine，5mC）。
根据底物偏好性不同，甲基转移酶主要分为两种类型。第一类是从头甲基转移酶（de novo DNA methyltransferase）DNMT3a和DNMT3b——它们主要负责在未甲基化的CpG位点引入甲基，使其甲基化。第二类是持续性甲基转移酶DNMT1——它作用于仅有一条链甲基化的DNA 双链，负责在DNA复制过程中将未甲基化的新合成链甲基化。持续性甲基转移酶DNM T1的作用，使甲基化能够通过体细胞分裂进行遗传。
由于DNA甲基化能够抑制基因的表达，因此，DNA的甲基化常被描述成”沉默“的表观遗传学标志。在动物基因组中，超过一半的基因包含短的富含CpG二核苷酸区域（约1000bp），称为CpG岛（CpG islands，CGIs），这些区域通常位于转录起始位点（Transcription start sites，TSSs）。CpG岛不能发生甲基化，其他的CpG二核苷酸几乎都能够被甲基化。
甲基化对于胚胎的存活至关重要，DNA甲基转移酶失活的小鼠胚胎不能存活。在早期胚胎时期，所有的甲基化标志都被清除，但在个体着床的时候，甲基化又被重新建立起来。这个过程一方面需要从头甲基转移酶一遍遍的将DNA甲基化，另一方面需要确保CpG岛不被甲基化。
甲基化的特点包括：
1. DNA的甲基化能够封锁转录起始使转录过程不能延伸，且影响转录因子与启动子的结合。因此，甲基化常意味着转录沉默；
2. 非CGIs处发生的DNA甲基化比CGIs位点更活跃且更具有组织特异性；
3. 当CGIs位于转录起始位点（TSSs）时，一般不会被甲基化，如果该位置的CGIs发生甲基化，会引起基因长期沉默，造成X染色体失活，生殖细胞中基因表达水平的改变等；但有时候CGIs能够以一种组织特异性的方式进行甲基化；
4. 转座子元件的甲基化能够使其沉默，但不会影响宿主基因的转录延伸；
5. 基因的甲基化与体细胞和生殖细胞的癌变有关。
DNA甲基化与疾病，尤其是癌症有着紧密联系。肿瘤细胞的基因组是去甲基化的，这使得它们的扩增不受抑制。DNA甲基化模式的扰动变化常与疾病相关，例如抑癌基因的CGIs启动子被甲基化，导致抑癌基因不能表达。肿瘤细胞的DNA甲基化模式变化显著，这为诊断和治疗提供了重要线索。
在医学研究中，DNA甲基化作为一种生物标记，能够用来预测疾病状态或治疗后机体的反应。它在肿瘤诊断、预后评估和治疗监测方面具有潜在的应用价值。
随着现代测序技术的发展，检测甲基化的手段不断进步，为全基因组甲基化标记图谱的建立提供了技术支持，推动了表观遗传学研究的进展。
甲基化与衰老有关，随着年龄增长，DNA甲基化水平的变化表现出一定的规律性。在衰老过程中，DNA甲基化总体水平可能保持相对稳定，但个体间的差异增加，特定区域的甲基化程度变化显著。这为预测和理解衰老过程提供了一种新的视角。
尽管甲基化与衰老、疾病及个体差异之间的关系复杂，但深入理解DNA甲基化机制对于探索生命过程、疾病预防和治疗具有重要意义。未来的研究将有望揭示更多关于DNA甲基化在生物学和医学中的秘密，为人类健康和疾病治疗带来新的突破。
