恩替卡韦片的临床试验

发布网友 发布时间：2022-04-30 07:28

我来回答

共1个回答

热心网友 时间：2022-06-19 02:06

[u]国内的临床试验[/u]核苷类药物初治患者（肝功能代偿）AI463023是一项随机双盲的研究，在519名核苷类药物初治慢性乙肝患者中，比较了服用0.5mg/天恩替卡韦和100mg/天拉米夫定48周的疗效。患者的平均年龄为30岁（16－64岁），79％为男性，15％的患者曾接受过α－干扰素治疗。治疗前，患者平均血清HBV DNA基线水平为8.56log10拷贝/mL（PCR法），平均血清ALT基线水平为197U/L，且有86％的患者为HBeAg阳性。恩替卡韦在主要疗效终点（在第48周bDNA法检验HBV DNA[0.7MEq/mL，ALT[1.25×ULN）优于拉米夫定。生化、病毒学和血清学结果见表5。 a 综合疗效终点：在第48周时，bDNA法检测HBV DNA[0.7MEq/mL，并且血清ALT[1.25×ULN。b 差值按基线HBeAg状态分层分析。c 差值基于基线HBV DNA水平（PCR法）与HBeAg状态校正后的线形回归模型。d 在基线HBeAg阳性的受试者。拉米夫定治疗失效的患者（肝功能代偿）AI463056是一项随机双盲的研究，在133名拉米夫定治疗失效的HBeAg阳性和阴性的慢性乙肝患者中，比较了服用1.0mg/天恩替卡韦与安慰剂12周的疗效。在双盲给药阶段，患者被随机分组（4：1）服用恩替卡韦1.0mg或安慰剂。治疗12周后，所有的受试者继续接受为期36周的开放期治疗，在开放期内，受试者服用1.0mg/天恩替卡韦。患者的平均年龄为35岁（16－66岁），75％为男性，其中16％的患者曾接受过α－干扰素治疗。治疗前，患者平均血清HBV DNA基线水平为8.82log10拷贝/mL（PCR法），平均血清ALT基线水平为89U/L，且有89％的患者为HBeAg阳性。恩替卡韦在主要疗效终点（第12周HBV DNA水平较基线的平均变化值，PCR法）优于安慰剂。生化、病毒学和血清学结果见表6。 a 差值基于基线HBV DNA水平（PCR法）校正后的线形回归模型。b 在基线HBV DNA≥0.7 MEq/mL的患者c 在基线ALT]1×ULN的患者服用本品1.0mg/天，持续48周（12周的双盲给药加上36周的开放期给药），能够非常有效地降低拉米夫定治疗失效患者的HBV DNA水平。基线时ALT水平异常的患者经治疗后，85％患者ALT水平复常。在双盲阶段服用安慰剂的患者转为恩替卡韦开放给药（1.0mg/天，36周），疗效相同。国外的临床试验在五大洲进行的3个设立阳性对照的Ⅲ期试验中评价了恩替卡韦的安全性和有效性。这些研究包含1633名16岁或以上的慢性乙肝病毒感染（持续6个月血清乙肝病毒表面抗原呈阳性）同时检测到病毒复制（用bDNA杂交或PCR方法检测到血清HBV DNA）的患者。受试者的入选标准为：持续增加的高于正常水平上限（ULN）1.3倍的ALT水平，和肝活组织检查提示有慢性病毒性肝炎。在68名合并感染HBV和HIV患者的研究中也评价了恩替卡韦的安全性和有效性。核苷类药物初治患者（肝功能代偿）HBeAg阳性：AI463022号研究是一个多国家的、随机双盲的研究。研究在709名患者（715名随机）中进行，他们均为核苷类药物初治的慢性乙肝病毒感染且HBeAg阳性患者，分别采用每日一次服用0.5mg恩替卡韦和100mg拉米夫定进行治疗，持续52周。患者的平均年龄为35岁（16－78岁），75%患者为男性，57%为亚洲人，40%为欧洲人，13%曾接受α-干扰素的治疗。基线时，患者的平均Knodell炎性坏死评分为7.8分，平均血清HBV DNA水平为9.66log10拷贝/mL （Roche COBAS Amplicor PCR），平均血清ALT水平为143U/L。病人成对的且足够的肝活检组织标本达89%。HBeAg阴性（抗HBe阳性/HBV DNA阳性）：AI463027研究是一个多国家的、随机双盲的研究。研究在638名患者（648名随机）中进行，他们均为核苷类药物初治的HBeAg阴性（HBeAb阳性）的慢性乙肝病毒感染患者（被认为有前核心或核心启动子的变异），分别采用每日一次服用0.5mg恩替卡韦和100mg拉米夫定进行治疗，持续52周。患者的平均年龄为44岁（18－77岁），76%患者为男性，39%为亚洲人，58%为欧洲人，13%曾接受α-干扰素的治疗。基线时，患者的平均Knodell炎性坏死评分为7.8分，平均血清HBV DNA水平为7.58log10拷贝/mL（Roche COBAS Amplicor PCR法），平均血清ALT水平为141.7U/L。病人成对的且足够的肝活检组织标本达88%。AI463022和AI463027研究主要疗效评价终点：组织学改善（表现为第48周时Knodell炎性坏死评分降低大于2分而Knodell纤维化评分没有恶化）方面，恩替卡韦要明显优于拉米夫定。在次要疗效评价终点，即HBV DNA的下降幅度和ALT复常率等方面，恩替卡韦也明显优于拉米夫定。表7显示了评价组织学改善的Ishak纤维化评分。表8显示了生化、病毒学和血清学检测结果。 a 实验开始时即有可供评价的组织学检查样本的患者(Knodell炎性坏死评分基线值≥2)。b Knodell炎性坏死评分相对基线值减少不少于2分，同时Knodell纤维化评分无恶化。c 对Ishak纤维化评分来说，改善=相对基线值减少不少于1分，恶化=相对基线值增长不少于1分。* p[0.05。 a 检测方法：Roche COBAS Amplicor PCR法（最低检测限300拷贝/mL）* p[0.05组织学改善不依赖于HBV DNA基线值或ALT水平。拉米夫定治疗失效的患者：AI463026研究是一个多国家的、随机双盲的研究。研究在286名（随机化的人数为293名）患者中研究了恩替卡韦的疗效，这些患者均为拉米夫定治疗失效的慢性乙肝病毒感染患者。曾接受拉米夫定治疗的患者在研究开始时，或改为每日一次服用1.0mg恩替卡韦(没有洗脱或重叠时间)，或继续每日一次服用100mg拉米夫定，持续52周。患者的平均年龄为39岁(16－74岁)，76%患者为男性，37%为亚洲人，62%为欧洲人。在基线的时候，有85%患者体内是拉米夫定耐药株，患者的平均Knodell炎性坏死评分为6.5分，平均血清HBV DNA水平为9.36log10拷贝/mL(RocheAmplicor PCR)，平均血清ALT水平为128U/L。病人成对的且足够的肝活检组织标本达87%。AI463026研究主要疗效终点：组织学改善（第48周时采用Knodell评分进行评价）方面，恩替卡韦要优于拉米夫定。表9显示了这些Ishak纤维化评分的结果和改变。表10显示了AI463026研究中生化、病毒学和血清学改变。 a 实验开始时即有可供评价的组织学检查样本的患者(Knodell炎性坏死基线值评分≥2)。b Knodell炎性坏死评分相对基线值减少不少于2分且Knodell纤维化评分无恶化。c 对Ishak纤维化评分来说，改善=相对基线值减少不少于1分，恶化=相对基线值增加不少于1分。* p[0.01。 a 检测方法：Roche COBAS Amplicor PCR法（最低检测限300拷贝/mL）* p[0.05组织学改善不依赖于HBV DNA基线值或ALT水平。试验后随访恩替卡韦最佳的治疗时间目前尚不知道，按照3期临床方案设计的标准，病人在治疗52周后，如果在48周时达到以下应答标准：乙肝病毒被抑制（bDNA法[0.7MEq/mL），e抗原消失（e抗原阳性的病人），ALT复常（[1.25×ULN，e抗原阴性的病人）则病人将停用本品或拉米夫定。21％的e抗原阳性的初治病人达到了停药标准，其中81％的病人在24周的随访期中维持应答。85％的e抗原阴性的初治病人达到了停药标准，其中48％的病人在24周的随访期中维持应答。在拉米夫定失效的病人中，极少有病人达到停药标准。这种方案所规定的病人治疗方法不能用作临床实践指南。