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深度解析脂质纳米粒(LNP)如何递送RNA药物,教你如何按需设计LNP!

发布网友发布时间：2024-06-01 16:54

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热心网友时间：2024-06-10 23:10

脂质纳米粒(LNP)，这个看似小巧却能大有作为的纳米载体，正在RNA药物递送领域崭露头角，尤其是在COVID-19疫苗研发中扮演了关键角色。它的成功秘诀在于其独特的脂质囊泡结构，能够保护mRNA免受外部降解，穿越细胞膜的守护。LNP的核心由结构脂质（如DSPC和DOPE）、聚乙二醇脂质（PEG-脂质）以及胆固醇等组成，每一部分都对递送性能起着至关重要的作用。

制备LNP的过程，如同精心搭建一个纳米舞台，脂质自组装是关键步骤。比如，辉瑞的IHM设备就采用了冲击射流法，通过调整可电离脂质（如30%-50%的pH依赖性正电荷脂质）与辅助脂质、胆固醇和PEG-脂质的比例，精确*其电荷和稳定性。阳离子脂质的头部、连接片段和尾部设计，头部基团的选择直接影响着LNP的性能和功能。

磷脂和胆固醇的选择尤为重要。磷脂如DSPC和DOPE，通过影响LNP的粒径（理想范围20-200nm）和膜形态，决定其生物分布和细胞摄取。DOPE甚至可能增强RNA转染效率，而PEG-脂质的长度和含量则影响其在体内的半衰期和表面修饰。同时，LNP的粒径需根据目标应用进行精细调整，如45-80nm的LNP在多种给药方式中表现出最优效果。

电荷和脂质堆积是决定LNP与细胞膜互动的关键因素。电荷的*，如通过调整N/P比值，能够增强包封率和靶向性。环境变化，如pH值的改变，还能触发脂质结构的改变，控制RNA的释放。siRNA-LNP与mRNA-LNP的含水量差异可能影响转染效率，储存环境对LNP的稳定性及其功能有着直接的影响。

以辉瑞/BioNTech和Moderna疫苗为例，其储存条件的细微差别就会影响LNP的稳定性，因此稳定性测试显得尤为重要。LNP的结构研究揭示了siRNA-LNP的复杂性，这可能对转染效率产生影响。脂质的溶解度、蛋白质吸附，如ApoE，都在影响LNP的递送效率。ApoE不仅参与胆固醇代谢，还影响LNP的内吞过程，而配方中其他脂质的加入也会对ApoE的结合产生影响。

LNP的个性化设计潜力巨大，但挑战同样存在，如如何优化转染效率、脂质在体内的定位等问题。在罕见病和癌症治疗等领域，RNA疗法和LNP的结合开辟了新的治疗途径。深入研究这些科学原理，将有助于我们更好地理解LNP的工作机制，从而设计出更高效、更个性化的LNP递送系统。

参考资料：

Chemistry of Lipid Nanoparticles

Acc. Chem. Res.

Lipids and Lipid Derivatives

Chem. Rev.

COVID-19 mRNA vaccines' structure and stability

Int. J. Pharm.

来源：hello药学微信公众号

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